Réponses à la sclérose en plaques en 20 questions

Comment pourrait-on définir la sclérose en plaques?

La sclérose en plaques est un dérèglement du système immunitaire qui provoque secondairement des lésions inflammatoires focales dans le système nerveux central (SNC) et une dégénérescence, induite par cette inflammation, de diverses voies nerveuses avec destruction de cellules nerveuses (neurones) et de leurs prolongements (axones). Il s’agit donc d’une "collision" entre les deux systèmes biologiques les plus complexes de l’organisme humain, le système immunitaire d’une part, le SNC d’autre part.

Un dérèglement du système immunitaire

Notre système immunitaire constitue un réseau très complexe de cellules et de protéines. Sa raison d’être est de défendre notre corps contre les agressions extérieures, en particulier, contre les infections bactériennes, virales et parasitaires (immunité antiinfectieuse). Il doit nous défendre aussi contre des cellules cancéreuses qui ne sont plus des cellules normales de notre organisme (immunité anti-tumorale). Si notre système immunitaire est perturbé pour l’une ou l’autre raison et qu’il enclenche une réaction d’auto-agression contre des organes de notre propre corps, on parle de maladies auto-immunes. Bien que la cause exacte de la SEP ne soit toujours pas connue, on considère aujourd’hui que la SEP est une maladie auto-immune du SNC, qui détruit la gaine de myéline et/ou les cellules qui la produisent (les oligodendrocytes), et dans certains cas, les fibres nerveuses à l’intérieur de cette gaine. La gaine de myéline est constituée de plusieurs enroulements en spirale d’une membrane en continuité directe avec la membrane de l’oligodendrocyte. Elle a d’une part une fonction protectrice et isolante, et d’autre part, elle assure la rapidité des connexions électriques. Le système immunitaire comprend 490 milliards de lymphocytes* dont 10 milliards circulent dans le sang, 190 milliards sont localisés dans les ganglions lymphoïdes et 290 milliards "patrouillent" dans les différents organes du corps. Dans des circonstances normales, très peu de lymphocytes sont présents dans le cerveau qui est protégé par une "barrière" ("barrière hémato-encéphalique"). Pour traverser cette barrière, il faut que le lymphocyte soit "activé", ce qui est le cas des lymphocytes présents dans les plaques, les méninges et le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients SEP. On ne sait toujours pas où cette activation anormale et non régulée se déclare: dans les poumons? La muqueuse intestinale? Dans les ganglions du cou?... Une fraction importante de ces cellules, les lymphocytes T (voir schéma ci-contre), peut reconnaître des structures de la myéline et jouer un rôle-clé dans la naissance du processus inflammatoire qui conduit à la destruction de la myéline. Un autre groupe, les lymphocytes B, fabrique différents anticorps. Certains de ces anticorps peuvent attaquer des structures spécifiques de la myéline et jouer aussi un rôle dans la démyélinisation. Ces anticorps sont déterminants pour le diagnostic lorsqu’ils apparaissent sous forme de "bandes oligoclonales" dans le LCR car ces bandes sont présentes chez 95 % des patients SEP (voir question 5). Des lymphocytes T auto-immuns (voir schéma ci-contre ) qui ne reconnaissent pas leur propre myéline et, la considèrent comme un corps "étranger" sont aussi présents chez toute personne ne souffrant pas de SEP. Ils n’occasionnent dans ce cas aucune lésion ni aucun symptôme, car d’autres lymphocytes, les lymphocytes T et B régulateurs, les empêchent de s’activer et de proliférer. Dans la SEP, ce mécanisme est défaillant pour des raisons toujours inconnues et il y a donc une "rupture de tolérance". Il est également possible que les lymphocytes T soient "trompés" par des fragments d’agents infectieux qui ressemblent fort aux protéines de la myéline. Il en résulte une réaction immunitaire "croisée", à la fois contre l’agent infectieux initial et la gaine de myéline, par "mimétisme moléculaire". Ceci n’est toujours qu’une hypothèse.

Une maladie inflammatoire du système nerveux central

Une fois activés, ces lymphocytes T auto-immuns traversent la barrière hémato-encéphalique et pénètrent dans le SNC. C’est au niveau des petites veines que le flux sanguin est le plus lent et que les lymphocytes s’accrochent à leur paroi puis passent à l’intérieur du tissu nerveux. L’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) peut parfois montrer cette veine centrale au milieu d’une plaque. Tout le SNC est concerné: les méninges, les neurones du cortex cérébral et les neurones des noyaux profonds (thalamus et noyaux gris centraux), la substance blanche qui contient la majorité des fibres nerveuses myélinisées, le cervelet, le tronc cérébral, la moelle épinière, les nerfs optiques. Lorsque la cellule T activée reconnaît sa cible dans le cerveau (voir schéma p. 6), elle libère des molécules appelées cytokines, qui augmentent la réaction inflammatoire et provoquent l’entrée d’autres lymphocytes dans le cerveau. Les cytokines les mieux connues sont l’interféron gamma et l’interleukine 17. D’autres cytokines stimulent des enzymes qui occasionnent la destruction de la gaine de myéline. Les mêmes phénomènes peuvent survenir avec les lymphocytes B auto-immuns, qui sont capables d’activer les lymphocytes T auto immuns, ceux-ci provoquant en retour la prolifération de ces lymphocytes B. Ce processus d’escalade peut être ralenti ou bloqué par des facteurs inhibiteurs de l’inflammation. Une de ces cytokines inhibitrices est l’interféron béta, qui est un antagoniste de l’interféron gamma, et qui est largement utilisé dans le traitement de la SEP. L’inflammation est localisée principalement dans la substance blanche du SNC. Celle-ci est constituée des prolongements des cellules nerveuses proprement dites, les neurones, qui composent la substance grise. On estime le nombre de neurones à 100 milliards et leurs prolongements, qui peuvent être très longs et sont appelés "axones", relient les cellules nerveuses entre elles. Des signaux électriques circulent le long des axones en véhiculant les informations entre les différentes cellules nerveuses. La gaine de myéline qui entoure chaque axone est la première cible de l'inflammation. Celle-ci entraîne une démyélinisation et la zone démyélinisée devient un espace cicatriciel "sclérosé". Les impulsions électriques les traversent moins rapidement, la vitesse de conduction pouvant être diminuée jusqu’à 90 % de la normale, et c’est ainsi que certains symptômes de la maladie apparaissent et persistent. Le cortex cérébral qui est essentiellement composé de neurones, contient cependant aussi des fibres nerveuses entourées de myéline, mais moins compactes et nombreuses que dans la substance blanche. Elles peuvent aussi être détruites dans la SEP et il existe donc des plaques "corticales".

Certaines sont directement localisées sous la méninge la plus interne appelée pie-mère. Dans ce dernier cas, on observe des foyers inflammatoires méningés à proximité, contenant de nombreux lymphocytes d’origine sanguine

Une maladie neurodégénérative provoquée par les inflammations focales et à distance des foyers inflammatoires.

On a très longtemps cru que la démyélinisation était le processus le plus important de la maladie et que la destruction des neurones et des axones n’était que tardive dans l’évolution de la maladie. Aujourd’hui, il est certain que les prolongements nerveux peuvent être sectionnés ("transsectés*") au niveau d’une plaque par l’inflammation aiguë. Il en résulte une dégénérescence en aval de la fibre nerveuse (dégénérescence antérograde appelée wallérienne du nom d’Auguste Waller qui l’a décrite en 1850), mais aussi une dégénérescence rétrograde, en amont, qui peut remonter jusqu’au corps de la cellule nerveuse et provoquer sa nécrose.

Il en résulte une perte de tissu cérébral et même dans la substance blanche "apparemment normale", où aucune plaque n’est présente, il y a une diminution de la densité axonale.

Dans les plaques corticales comme dans la substance grise apparemment normale, on observe une réduction parfois importante du nombre de neurones. Cette perte neuronale et axonale joue un rôle important au moment de l’augmentation des troubles en phase progressive, et elle est la cause de séquelles neurologiques irréversibles. Elle provoque aussi une diminution excessive du volume cérébral, de 0,5 à 1 % par an, supérieure à la diminution annuelle de 0,2 à 0,4 % observée chez le sujet normal.

Cette atrophie cérébrale est corrélée significativement à l’atrophie de la rétine dont l’épaisseur diminue.

Cette épaisseur peut être mesurée en opthalmologie par la technique OCT ("Optical Coherence Tomography"). Il s’agit donc d’un phénomène très étendu et général.

Outre une atrophie cérébrale globale, la maladie peut provoquer une atrophie focale de certaines structures cérébrales, en particulier le thalamus (important relais des faisceaux nerveux entre la moelle épinière et le cortex et "activateur" du cortex cérébral), le corps calleux (qui contient toutes les fibres nerveuses reliant les deux hémisphères droit et gauche entre eux) et la moelle épinière.

L’atrophie de celle-ci est secondaire à l’atteinte des voies motrices et des voies sensitives qu’elle contient et elle est fortement corrélée au niveau de handicap des patients.

Qu'est-ce qu'une sclérose en plaques rémittente, secondaire progressive, primaire progressive, bénigne?

Quelles sont les différences? Les fréquences? Peut-on les objectiver par une I.R.M.?

Le syndrome radiologiquement isolé

Il s’agit de la découverte fortuite de lésions, très suspectes d’être des plaques de SEP, lors de la réalisation d’une IRM cérébrale pour un tout autre motif, tel que des maux de tête, un traumatisme crânien, une suspicion de tumeur hypophysaire… Ces personnes n’ont jamais eu le moindre symptôme de SEP. Il n’y a pas lieu d’instaurer un traitement particulier mais il est indiqué de suivre l’évolution par des IRM de contrôle. Un tiers des personnes présentant un tel syndrome radiologiquement isolé va en effet développer une SEP clinique dans les 3 années qui suivent.

Le syndrome cliniquement isolé

Il s’agit de personnes développant une première poussée inflammatoire dans le SNC avec une symptomatologie typique de SEP. Il n’y a cependant pas de dissémination des lésions, soit dans l’espace cérébral (une seule lésion est détectable), soit dans le temps (il n’y a pas une lésion ancienne inactive et une lésion nouvelle active). En l’absence de cette double dissémination spatiale et temporelle, on ne peut pas retenir le diagnostic de SEP.

Un traitement immunomodulateur peut être initié en fonction de différents critères cliniques et radiologiques. En cas d’abstention thérapeutique, des contrôles réguliers devront être cependant effectués en particulier par imagerie cérébrale

La SEP avec poussées et rémission, appelée aussi SEP rémittente

Il s’agit de personnes qui ont présenté une première poussée de sclérose en plaques avec en IRM présence de plusieurs lésions, certaines anciennes, d’autres récentes et actives. Dans ce cas, il y a donc double dissémination spatiale et temporelle. Ou bien il s’agit de personnes qui n’ont présenté qu’une seule poussée, mais dont les IRM de contrôle ont montré une ou plusieurs nouvelle(s) lésion(s). Ou bien, il s’agit de personnes qui ont fait au moins deux poussées de la maladie.

C’est la forme majoritaire de SEP (55%), avec des poussées variables en fréquence et en intensité, soit complètement réversibles soit laissant des séquelles persistantes, mais avec absence d’aggravation des symptômes entre deux poussées. Les poussées de SEP apparaissent et s’aggravent en quelques heures ou en quelques jours, mais jamais brutalement. Les symptômes doivent persister plus de 24 heures en l’absence de fièvre.

Ils doivent s’accompagner d’anomalies objectives à l’examen neurologique. On peut cependant retenir le diagnostic d’une poussée de manière rétrospective (diagnostic après coup) si le patient en donne une description fiable et typique. Cette forme de SEP peut être inactive, soit spontanément, soit grâce à un traitement immunomodulateur (statut "NEDA", voir question 16), ou active, si des poussées cliniques surviennent et/ou si l’IRM montre de nouvelles lésions par rapport aux imageries précédentes.

La SEP progressive

Il s’agit d’une aggravation progressive sur plusieurs mois, de déficits neurologiques, soit dès le début de la maladie en l’absence de toute poussée initiale (forme primaire progressive, qui représente 10 à 15 % des cas de SEP), soit après une première phase de poussées et de rémissions (forme secondaire progressive). À l’heure actuelle, nous ne disposons pas encore de critères spécifiques et précis pour déterminer le moment de la transition d’une forme avec poussées et rémission vers une forme secondairement progressive. Des études ont cependant montré que si le nombre total de lésions observées en IRM était élevé 5 ans après le début de la maladie, le risque de passer dans une forme secondaire progressive était très important. Cette progression doit être évaluée au moins une fois par an sur base d’une échelle d’invalidité de 0 à 10, appelée EDSS (« Expanded Disability Status Scale ») et doit être différenciée de l’accumulation des déficits résultant des séquelles des poussées précédentes. Dans ces formes progressives, primaires ou secondaires, on distinguera 4 sous-types: - 1° les formes actives avec progression, - 2° les formes actives sans progression, - 3° les formes non actives avec progression, - 4° les formes non actives et sans progression (dans ce cas, il s’agit d’une maladie stabilisée "en plateau" qui est toujours susceptible d’évoluer plus tard).

Le terme "actif" signifie la présence de poussées surajoutées à la progression et/ou des modifications des images en IRM. Le terme "progression" signifie l’aggravation des symptômes et du handicap, mesurée par l’échelle EDSS. Il faut insister sur le fait que la sévérité et l’activité de la maladie peuvent se modifier de manière importante mais imprévisible, tout au long de son évolution. Le terme de SEP "bénigne" est toujours un diagnostic rétrospectif qui ne peut être posé qu’après 20 ou 30 ans d’évolution.

C’est donc à chaque patient, avec son neurologue traitant, de déterminer ensemble, de manière régulière, au minimum une fois par an, l’évolution et les caractéristiques de sa maladie.

Qu'est-ce qu'une forme tardive de SEP

De manière un peu arbitraire, les formes tardives de sclérose en plaques sont celles qui débutent après l’âge de 40 ans.

Les formes tardives peuvent être des SEP rémittentes mais aussi des formes primaires progressives. Dans ce dernier cas, il n’y a pas de prépondérance féminine et les hommes sont autant affectés que les femmes par la maladie.

Il s’agira, le plus souvent, d’une atteinte des membres inférieurs avec perturbation progressive de la marche et limitation du périmètre de marche. Même si elle débute plus tardivement, cette forme primaire progressive a un moins bon pronostic global, vu la perte progressive de l’autonomie à la marche. Il existe aussi des formes progressives cérébelleuses qui provoquent des tremblements et des troubles de l’équilibre de plus en plus importants à tel point que la marche devient impossible sans qu’il y ait pour autant une perte de force dans les membres inférieurs. C’est donc l’instabilité qui domine.

On connaît aussi des formes progressives cognitives, plus rares, où les troubles intellectuels s’aggravent progressivement alors que sur le plan physique, les déficits sont minimes ou même absents.

Qu'est-ce qu'une forme juvénile?

Les formes juvéniles sont celles qui débutent avant l’âge de 18 ans. Les formes juvéniles débutant avant l’âge de 18 ans sont pratiquement toujours des SEP rémittentes et donc jamais des formes primaires progressives. Elles sont caractérisées par une prépondérance féminine et par des poussées souvent plus fréquentes que chez les adultes. Comme ces formes apparaissent à un âge où la maturation cérébrale se poursuit, il y aura plus rapidement une interférence avec les capacités intellectuelles, les mécanismes d’apprentissage, la mémoire, et les résultats scolaires pourront en être affectés.

Il y a actuellement un consensus pour traiter de manière précoce et énergique ces formes juvéniles

L’évolution des formes juvéniles ne sera pas plus rapide que celle des formes adultes, mais comme elles commencent plus tôt, des handicaps significatifs peuvent être observés une dizaine d’années plus précocement. Il y a actuellement un consensus pour traiter de manière précoce et énergique ces formes juvéniles, vu leur répercussion possible sur la maturation cérébrale. Ces formes juvéniles commencent le plus souvent après la puberté, entre 14 et 18 ans, mais certaines peuvent débuter dès l’âge de 10 ans.

Si la SEP touche majoritairement les femmes, les hormones ne joueraient-elles pas un rôle?

== Y-a-t-il des progrès au niveau du diagnostic ==

Quels sont les facteurs génétiques et environnementaux qui augmentent la susceptibilité de déclencher la maladie?

L'exposition aux solvants organiques

=== Le rôle du stress et des traumatismes ===

Vu le rôle crucial du système immunitaire dans la SEP, de quelle manière celui-ci est-il impacté par les traitements immunomodulateurs actuels?

Nom	Mode d’administration	Posologie
Interférons bêta	Voie sous cutanée ou intra-musculaire || Fréquence variable suivant la molécule
Copaxone®
Aubagio®
Tecfidera®
Tysabri®
Gilenya®
Lemtrada®
OcrévusTM
Mavenclad®

Lexique

Lésion focale :

Lésion bien localisée avec des limites nettes. C’est le cas pour la majorité des plaques de SEP